Forscher des Helmholtz-Instituts München, der Technischen Universität München und des Universitätsklinikums der LMU München haben einen Mechanismus entdeckt, der Nervenzellen vor vorzeitigem Zelltod schützt, bekannt als Ferroptose. Die Studie liefert den ersten molekularen Beweis dafür, dass Ferroptose Neurodegeneration im menschlichen Gehirn auslösen kann. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Wege für die Entwicklung zukünftiger Therapien – insbesondere für schwere, früh einsetzende Demenz im Kindesalter
Das Enzym, das Nervenzellen schützt
Warum sterben Neuronen bei Demenz ab – und lässt sich dieser Prozess verlangsamen? Ein internationales Team unter der Leitung von Prof. Marcus Conrad, Direktor des Instituts für Metabolismus und Zelltod am Helmholtz-Institut München und Lehrstuhlinhaber für Translationale Redoxbiologie an der Technischen Universität München (TUM), beschreibt nun in Cell, wie sich Neuronen vor ferroptotischem Zelltod schützen.
Zentral für diesen Abwehrmechanismus ist das Selenoenzym Glutathionperoxidase 4 (GPX4). Eine einzige Mutation im Gen, das für GPX4 kodiert, kann eine entscheidende, bisher unbekannte Komponente der Enzymfunktion beeinträchtigen. Bei betroffenen Kindern führt dies zu einer schweren, früh einsetzenden Demenz. Im voll funktionsfähigen Zustand schleust GPX4 eine kurze Proteinschleife – eine Art „Flosse“ – in die Innenseite der neuronalen Zellmembran ein, wodurch das Enzym schädliche Substanzen, sogenannte Lipidperoxide, neutralisieren kann.
Surfen entlang der Zellmembran
„GPX4 ist vergleichbar mit einem Surfbrett“, erklärt Conrad. „Mit seiner Finne, die in die Zellmembran eindringt, gleitet es an der Innenfläche entlang und entgiftet dabei schnell Lipidperoxide.“ Eine Punktmutation, die bei Kindern mit früh einsetzender Demenz gefunden wurde, verändert diese flossenartige Proteinschleife: Das Enzym kann sich nicht mehr richtig in die Membran einfügen und seine zellschützende Funktion nicht mehr erfüllen. Lipidperoxide können dann die Membran schädigen, Ferroptose und Zellruptur auslösen, und die Neuronen sterben ab.
Die Studie begann mit drei Kindern in den USA, die an einer extrem seltenen Form von frühkindlicher Demenz leiden. Alle drei weisen dieselbe Veränderung im GPX4-Gen auf, die als R152H-Mutation bekannt ist. Mithilfe von Zellproben eines betroffenen Kindes konnten die Forscher die Auswirkungen der Mutation genauer untersuchen und die Zellen in einen stammzellähnlichen Zustand zurückversetzen. Aus diesen reprogrammierten Stammzellen erzeugten sie anschließend kortikale Neuronen und dreidimensionale Gewebestrukturen, die frühem Hirngewebe ähneln – sogenannte Hirnorganoide.
Laborbefunde bestätigen: Ohne funktionelles GPX4 entwickelt sich Demenz.
Um die Vorgänge im Gesamtorganismus zu verstehen, führte das Team die R152H-Mutation in ein Mausmodell ein und veränderte so gezielt das GPX4-Enzym in verschiedenen Nervenzelltypen. Infolge der beeinträchtigten GPX4-Funktion entwickelten die Tiere nach und nach schwere motorische Defizite, begleitet vom Absterben von Neuronen in Großhirnrinde und Kleinhirn sowie ausgeprägten neuroinflammatorischen Reaktionen im Gehirn – ein Muster, das den Beobachtungen bei den betroffenen Kindern sehr ähnelt und stark mit Profilen neurodegenerativer Erkrankungen vergleichbar ist.
Parallel dazu analysierten die Forscher, welche Proteine ​​sich in dem Tiermodell in ihrer Menge veränderten. Sie beobachteten ein Muster, das dem bei Alzheimer-Patienten auffallend ähnelte: Zahlreiche Proteine, deren Menge bei Alzheimer erhöht oder verringert ist, waren auch bei Mäusen ohne funktionelles GPX4 fehlreguliert. Dies deutet darauf hin, dass ferroptotischer Stress nicht nur bei dieser seltenen, früh einsetzenden Erkrankung, sondern möglicherweise auch bei häufigeren Demenzformen eine Rolle spielen könnte.
DOI
10.1016/j.cell.2025.11.014
